췌관 내 유두상 점액 종양의 치료 전략(2024 교토 가이드라인)

 

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IPMN w/u 1. High-risk stigmata of IPMN (1) 췌장 두부의 IPMN으로 인한 폐쇄성 황달 : (+/-) (2) 조영 증강되는 5 mm 이상의 벽 결절(mural nodule) 또는 종괴(solid compo nent) : (+/-) (3) 10 mm 이상의 주췌관 확장 : (+/-) (4) 췌장 낭종액 세포 검사 결과 : (+/-)     suspicious or positive result (‘high-grade dyspla sia’ or ‘adenocarcinoma’) Worrisome features of IPMN (1) 급성 췌장염 : (+/-) (2) 혈청 CA19-9의 상승 : (+/-) (3) 1년 이내에 새로 진단되었거나 급격히 악화된 당뇨병 : (+/-) (4) 30 mm 이상의 낭종 : (+/-) (5) 5 mm 미만의 조영되는 벽 결절 : (+/-) (6) 두꺼워져 있거나 조영 증강되는 낭종 벽 : (+/-) (7) 5–10 mm의 주췌관 확장 : (+/-) (8) 갑작스러운 췌장관 직경 변화와 동반된 원위부 췌장 실질 위축 : (+/-) (9) 림프절 비대 : (+/-) (10) 연간 2.5 mm 이상의 낭종 크기 증가 : (+/-) MD-IPMN 폐쇄성 병변 없이 주췌관이 분절형, 미만형으로 5 mm 이상 늘어나 있을 때 MD-IPMN (main-duct  IPMN)을 의심한다. MD-IPMN에서 HGD 또는 Invasive carcinoma 로 진행할 확률은 62% (36–100%)로 진단 즉시, 상급대학병원 전원을 요한다. BD-IPMN surveillance for non-resected IPMN (1) BD-IPMN이 20 mm 미만인 경우 : 첫 6개월째 한 번, 그 다음부터 18개월마다 (2) 20–30 mm인 경우 : 6개월마다 두 차례, 그 다음부터 12개월마다 (3) 30 mm 이상인 경우, 6개월마다 추적 검사를 시행  ※ 최근 연구들에서는 20 mm 미만의 BD-IPMN이 5년 동안 크기 변화가 없는 경우    75세 이상 환자에서 3 cm 미만의 낭종이 5년 동안 변화가 없는 경우    65세 이상 환자에서 1.5 cm 미만의 낭종이 크기 변화가 없는 경우 추적 중단을 고려

 

 

High-risk stigmata of IPMN

IPMN의 high-risk stigmata는 다음 네 가지로 정의된다: (1) 췌장 두부의 IPMN으로 인한 폐쇄성 황달, (2) 조영 증강되는 5 mm 이상의 벽 결절(mural nodule) 또는 종괴(solid compo nent), (3) 10 mm 이상의 주췌관 확장, (4) 췌장 낭종액 세포 검사 결과 suspicious or positive result (‘high-grade dyspla sia’ or ‘adenocarcinoma’) (Fig. 2). IPMN 환자에서 폐쇄성 황달이 흔하지는 않지만, 존재한다면 HGD/IC의 강력한 예측 인자로, 민감도는 75–83%, 특이도는 61–65%이다.21,22 폐쇄성 황달이 동반된 IPMN은 증상을 호전시키고 HGD/IC로의 진행 을 막기 위해 수술적 절제를 시행해야 한다. 벽 결절은 낭종 벽에 돌출된 비침습성 병변인데 반해 종괴는 췌장 실질 내의 병변으로 IC 또는 동반된 췌장암이 있을 가능성이 있다. CT나 MRI에서 벽 결절의 크기는 ‘최대 직경’으로 측정하지만, EUS에 서는 ‘너비’나 ‘최대 직경’이 아니라 ‘높이’로 측정해야 한다.23 HGD/IC를 예측하기 위한 벽 결절 크기의 임계값에 대해서는 논란이 있다. 이전 2017년 가이드라인3과 유럽 지침 201824에서 설명한 바와 같이, 조영 증강되는 5 mm의 벽 결절은 73–100% 의 민감도와 73–85%의 특이도를 보여 좋은 임계값으로 받아들 여져 왔지만, 벽 결절이 항상 HGD/IC로 진행되지는 않기 때문 에 해석에 주의를 요한다. 최근 노모그램을 제시했던 연구에서 는 5 mm 벽 결절의 odds ratio가 1.19–3.16이라고 보고했 다.23,25-27 가이드라인을 개정하면서 high-risk stigmata의 조영 되는 벽 결절 기준을 10 mm 이상으로 수정하려는 논의가 있었으나 근거가 부족해 2017년 지침과 동일하게 5 mm 이상으 로 남겨두었다.

 

Worrisome features of IPMN

IPMN의 worrisome features는 (1) 급성 췌장염, (2) 혈청 CA19-9의 상승, (3) 1년 이내에 새로 진단되었거나 급격히 악화된 당뇨병, (4) 30 mm 이상의 낭종, (5) 5 mm 미만의 조영되는 벽 결절, (6) 두꺼워져 있거나 조영 증강되는 낭종 벽, (7) 5–10 mm의 주췌관 확장, (8) 갑작스러운 췌장관 직경 변화와 동반된 원위부 췌장 실질 위축, (9) 림프절 비대, (10) 연간 2.5 mm 이상의 낭종 크기 증가로 정의되었다. 개정된 가이드라인에서 worrisome feature는 1년 이내에 새로 진단되 었거나 급격히 악화된 당뇨병 항목의 추가, 낭종의 성장률을 연간 2.5 mm 이상으로 수정한 것을 제외하면 이전 가이드라인과 큰 변화가 없다. IPMN으로 수술적 절제를 받는 환자 중 약 20%는 급성 췌장염의 과거력이 있다고 알려져 있다. 점액 분비물이나 종양 침범으로 인한 주췌관 폐쇄가 그 원인이며 IPMN으로 인한 급성 췌장염이 반복된다면 수술적 절제를 고려 해야 한다. 혈청 CA19-9의 상승(>37 U/L)은 췌장암에 대한 좋은 예측 지표로 IC가 동반된 IPMN 진단의 민감도가 41–74%, 특이도가 85–96%로 보고되었다.23,28,29 최근 연구에서 IPMN 환자 중 25%에서 당뇨가 동반되어 있으며 HGD (risk ratio 1.27)와 IC (risk ratio 1.61)의 위험도를 증가시킨다고 보고하였 다.30-33 하지만, 당뇨의 ‘첫 진단’과 ‘급성 악화’에 대한 구체적인 기준이 없어 추후 논의가 필요하다.5 두꺼워지거나 조영 증강된 낭종 벽은 모호한 위험 인자로 측정 방법이나 HGD/IC를 예측할 수 있는 임계치가 정해지지 않았다. 단, 하나의 보고서34에서 EUS 상 낭종 벽의 두께가 2.5 mm로 두꺼워져 있다면 HGD/IC 예측의 odds ratio가 3.51이라고 보고한 바 있다. 갑작스러운 췌장관 직경 변화와 동반된 원위부 췌장 실질 위 ,22,35 림프절 비대22,36는 개정된 가이드라인에서도 worrisome feature로 남 아있지만, 근거가 충분하지 않다. IPMN의 성장 속도가 HGD/IC 로의 진행을 예측하는 지표인지를 분석한 연구에서 연간 2.5 mm의 증가가 가장 흔하게 보고되어 새로운 가이드라인에 반영 되었다.

 

Multiple worrisome features

여러 개의 worrisome feature가 동시에 존재한다면 하나 만 있는 것보다 HGD/IC의 위험도가 높아진다(additive ef fect).40 Zelga 등41은 worrisome feature의 수가 증가함에 따 라 HGD/IC의 위험이 단계적으로 증가하여, 각각 1개, 2개, 3개의 worrisome feature가 있을 때 HGD/IC의 발생 위험도 가 22%, 34%, 59%로 증가하며, 4개 이상일 때는 100%에 이른다고 보고하였다.

 

Surveillance for non-resected IPMN

무증상 BD-IPMN 환자에서 HGD/IC의 누적 발생률은 해마 다 증가하며, 5년째 0.94–3.3%, 10년째 2.3–6.6%, 15년 후에는 7.6–15.0%로 추정된다. 초기 진단 시 크기가 크거나 주췌관이 확장되어 있다면 HGD/IC로 진행할 가능성이 높다.53-55 최근 연구에서는 진단 시의 초기 크기에 따라 BD-IPMN의 악성화되 는데 걸리는 기간과 비율이 다르다는 것을 보여주었다. BD-IPMN이 10 mm 미만인 경우 54개월째 4.8%의 환자에서, 10–20 mm인 경우 55개월째 10%에서, 20–30 mm인 경우 23개월째 48.8%에서 worrisome feature의 진행 소견을 보였 다. 따라서, 개정된 가이드라인에서 다음과 같이 세가지의 크기 분류에 따른 BD-IPMN의 감시 프로토콜을 제시하였다; (1) BD-IPMN이 20 mm 미만인 경우, 첫 6개월째 한 번, 그 다음부터 18개월마다, (2) 20–30 mm인 경우, 6개월마다 두 차례, 그 다음부터 12개월마다, (3) 30 mm 이상인 경우, 6개월마다 추적 검사를 시행(Fig. 2). 최근 연구들에서는 20 mm 미만의 BD-IPMN이 5년 동안 크기 변화가 없는 경우, 75세 이상 환자에 서 3 cm 미만의 낭종이 5년 동안 변화가 없는 경우, 65세 이상 환자에서 1.5 cm 미만의 낭종이 크기 변화가 없는 경우 추적 중단을 고려할 수 있다고 하였다. 반면, 다른 연구에서는 15 mm 미만의 BD-IPMN을 가진 732명의 환자들을 감시하는 과정에서 22명이 췌장암으로 진단되었고, 췌장암의 누적 발생 률은 5년째 2.2%, 10년째 4.6%, 15년째 7.4%였다. 이 연구에서 주목할 점은, 22명의 췌장암 환자 중 14명은 췌장암이 동반된 (concomitant) 경우였고, 나머지 8명은 carcinomas derived from IPMN으로 진단되어 작은 BD-IPMN에서도 5년 이상의 장기 감시가 필요하다고 주장하였다. 크기가 작고 변화가 없는 BD-IPMN이 HGD/IC로 진행할 가능성이 낮다는 점에는 동의하지만, BD-IPMN과 별개로 췌장암이 발생할 수 있다는 점을 우려하였다. 따라서, 개정된 가이드라인은 5년 감시 이후에도 크기가 작고 변화가 없는 BD-IPMN에 대해 더 많은 증거가 쌓일 때까지 ‘감시 중단’ 또는 ‘감시 계속’ 두 가지 옵션을 선택할 수 있다고 하였다. 대부분의 환자들이 증상이 동반되지 않는 작은 BD-IPMN으로 진단되기 때문에 이 결정은 특히 중요하다. 평생 감시는 환자의 건강 관리 비용 지출을 크게 증가시킨다. 5년 이상 high-risk stigmata나 worrisome feature 없이 2 cm 미만으로 크기 변화를 보이지 않은 환자들에게 감시 중단을 고려할 수 있다. 또한, 수술이 적합하지 않거나 기대 수명이 10년 미만인 환자들에게서 감시 중단이 고려되어야 한다.6 노인 환자들에게 감시를 계속할 것인지는 전신 상태, 동반 질환, 기대 수명, 그리고 환자의 선호도를 종합적으로 고려하여 결정 해야 한다.

 

해설: 건강 검진의 활성화와 영상 의학 기술의 발전으로 IPMN을 포함한 췌장 낭성 종양이 우연히 발견되는 경우가 많다. 대부분의 IPMN 환자는 증상이 없으며 복부 CT를 촬영 하는 환자의 1.2–2.6%, MRI를 촬영하는 환자의 2.4–49.1%에서 발견된다.67-71 급성 췌장염이나 외상의 과거력이 있다면 가 성 낭종의 가능성을 우선적으로 고려해야 하며, 주췌관과 연 결된 5 mm 이상의 췌장 낭종은 BD-IPMN (branch-duct IPMN)으로 간주된다. 폐쇄성 병변 없이 주췌관이 분절형, 미 만형으로 5 mm 이상 늘어나 있을 때 MD-IPMN (main-duct IPMN)을 의심할 수 있다. BD-IPMN과 MD-IPMN이 혼재할 때 혼합형 IPMN으로 진단한다.1 IPMN은 전암성 병변으로 간주되며 절제된 BD-IPMN과 MD-IPMN에서 HGD/IC가 발 생할 확률은 각각 31% (15–48%)와 62% (36–100%)로,3 MD-IPMN에서 BD-IPMN보다 HGD/IC의 발생 위험이 현저 히 높다. EUS를 시행하여 췌장 낭종 내부에 HGD/IC가 있는 지 확인할 수 있으며 조영제를 사용한 조영 증강 EUS가 이용 되기도 한다. 개정된 가이드라인을 2017년 가이드라인과 비교해 보면 기 존에 기술되었던 세 가지 high-risk stigmata (폐쇄성 황달, 조영 증강된 5 mm 이상의 벽 결절 또는 종괴, 10 mm 이상의 주췌관 확장)은 그대로 유지되었고, 췌장 낭종액 세포 검사 결과 suspicious or positive result (‘high-grade dysplasia’ or ‘adenocarcinoma’) 소견이 새로 추가되었다. Worrisome feature는 1년 이내에 새로 진단되었거나 급격히 악화된 당뇨 병 항목의 추가, 낭종의 성장률을 연간 2.5 mm 이상으로 수정 한 것을 제외하면 이전 버전과 큰 변화가 없었다. 또한, 절제하지 않은 IPMN의 감시 프로토콜을 (1) BD-IPMN이 20 mm 미만인 경우, 첫 6개월째 한 번, 그 다음부터 18개월마다, (2) 20–30 mm인 경우, 6개월마다 두 차례, 그 다음부터 12개월마다, (3) 30 mm 이상인 경우, 6개월마다 추적 검사를 시행하도록 단순화하였다. 또한, 5년 간의 추적 후에도 변화가 없는 BD-IPMN에 대해 ‘감시 중단’ 또는 ‘감시 계속’ 두 가지 옵션을 제시하였다. IPMN은 영상 소견 뿐 아니라 환자의 전신 컨디션, 동반 질환, 기대 수명, 그리고 선호도를 종합적으로 고려하여 수술을 신중하게 결정해야 한다. IPMN은 매우 다양한 자연 경과와 예후를 보이기 때문에 추적 검사법, 간격에 논란이 있다. 본 가이드라인 외에도 췌장 낭성 종양의 진단 및 치료에 대한 다양한 국제 가이드라인(2018 년 European Study Group on Cystic tumours of the Pancreas guideline,24 2018년 American Gastroenterological Association guideline72 등)이 있다. 이 가이드라인은 전문가의 권고가 많은 부분을 차지하고 있기 때문에 악성화 위험 인자, 치료 및 관리 전략에 다소 차이가 있어 추가 연구가 필요하다. 실제 임상 상황에서는 고령이거나 기저 질환을 동반한 환자의 치료 방향을 결정할 때 많은 고민을 하게 되며 췌장암 발생의 위험도와 수술의 위험성을 균형 있게 평가해야 한다. 다양한 국제 가이드라인을 숙지하고, 병변의 악성화 위험도, 환자의 연령, 낭성 종양의 위치, 수술 위험도 등을 종합적으로 고려하여 수술적 치료 및 추적 관찰을 결정해야 한다. 향후 한국인의 임상 데이터가 축적되어 우리나라 실정에 맞는 가이드라인이 만들어지기를 기대한다.